中药基于肠道菌群实现免疫调节的研究进展- 文献来源 -Journal of Chinese  Medicinal Materials 第 45 卷第 8 期 2022 年 8 月DOI:10. 13863 / j. issn1001- 4454. 2022. 08. 043注：转载内容，如有侵权，请联系删除。

【摘要】

       肠道具有复杂而动态的微生物群，其菌群的相对丰度或多样性与机体的健康状态密切相关。而人体健康状态的维持依靠多途径多机制的融合及完整的免疫系统发挥有效的免疫功能调节，能够监控机体正常生理和病理状况。该文综述了近年来中药通过干预肠道菌群实现免疫调节这一机制的研究进展，为深入研究调节机体免疫功能的药物及中药临床合理应用提供更有力的参考。

【前言】

       免疫系统由各个复杂的免疫器官和免疫细胞构成，各组织间相互合作，共同维护机体的动态平衡。正常的免疫调节是维持机体健康和代谢稳态的重要保障，可通过各免疫器官或免疫细胞单独或联合发挥作用。肠道菌群具有丰富而动态的微生物，其理化性质与机体正常生理和病理状况有着密切关系。而中药具有多靶点、长疗效的优势，能够有效根治病灶，愈发成为现在疾病防治的首选。现有研究表明中药干预肠道菌群可实现免疫调节，从而增强机体免疫力，维持机体健康状态，但其具体作用机制尚未见报道，故笔者对目前相关研究进展进行综述。

【1 免疫系统】

免疫系统是人体的健康卫士，承担着人体健康的重要责任，正常人体免疫系统主要有抵抗外来侵害、清除废旧细胞、调节免疫环境等功能。根据其保护机制可划分为先天性免疫和适应性免疫，其中先天性免疫反应是生物体的第一道保护屏障，当外来病毒逃过第一层天然屏障时，它可诱导适应性免疫特异性识别外来因子，以此来消除抗原，实现免疫自稳。免疫系统是由淋巴器官、淋巴细胞、细胞因子和体液因子的交织而成。其中淋巴细胞是主要的免疫细胞，由T细胞、B细胞、树突细胞(DC)、和自然杀伤细胞(NK)构成了宿主的复杂且全面的防御网络，其中NK是先天免疫的重要组成部分，T细胞是协调免疫的核心细胞，它通过产生细胞毒性T细胞(CTL)来消除细胞内病原体(病毒、某些细菌)，而DC能够将外来抗原呈递给T细胞，与T细胞协同发挥免疫作用，B细胞则能够通过产生抗体来抵御细胞外病原体，四者在启动免疫反应中起着关键作用[1]。调节性T淋巴细胞(Treg)对机体的免疫代谢至关重要。Treg可通过抑制效应性T细胞及其他多种免疫细胞，甚至非免疫细胞来调节体内免疫反应的强度，减轻免疫反应造成的损伤，维持机体稳态和免疫耐受[2]。其中T辅助细胞(TH)分化为功能不同的亚群：辅助型T细胞TH1、TH2、TH3、Ⅰ型调节性T细胞(Tr1)和CD4+(cluster of differentiation 4) CD25+(cluster of differentiation 25)调节性T细胞(Treg)，其中CD4 +CD25 +F-oxp3 +调节性T细胞和产生IL-17 的辅助性T细胞(Th17)是T细胞的关键亚群,它们在免疫稳态中发挥重要作用[3]。表达叉状头转录因子(Foxp3)主要在Treg细胞中表达，而F-oxp3是参与Treg发育和功能发挥的重要转录因子，Foxp3蛋白的乙酰化、磷酸化等翻译后修饰都会影响Treg的免疫抑制功能[4]，孤儿视黄酸核受体家族转录因子(RORγt)同样对Th17的发育和功能至关重要[5]，从而影响机体的免疫防御机制，干预免疫调节。因此Treg数量和功能的紊乱均可影响免疫相关疾病，成为其临床治疗的潜在靶点。

【2 肠道菌群】

肠道是人体最大的“免疫器官”，人体肠道中寄生着复杂而动态的微生物群,且微生物群与宿主的发育代谢存在相互联系。其菌群相对丰度和多样性改变牵动着机体的生理和病理状况,在维持机体免疫和代谢稳态中有着显著的作用。其中包括细菌、真菌、原生动物和病毒等,按照自身类别可分为厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidet-es)、放线菌门(Actinobacteria)、变形菌门(Proteobacteria)等;按生理功能可分为共生菌、条件致病菌、有害菌[6]。如发挥保障功能的有益菌主要包括类杆菌属(Bactero-ides)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)和梭菌属(Clo-stridium)等专性厌氧菌,有害菌包括有潜在致病性的大肠杆菌(Escherichia coli)和肠球菌(Enterococcus)等。肠道微生物可通过降解食物、生物转化、分泌物质等产生代谢产物,如短链脂肪酸(SCFAs)、胆汁酸(BAs)等,这些代谢产物也可影响宿主肠道免疫系统[7]。研究发现,肠道正常菌群及其代谢物还可通过干预非特异性固有免疫和特异性细胞,体液免疫等多重免疫途径参与机体全身性或局部的免疫调节作用，提高人体的防御功能,发挥自稳调节[8]。

【3 肠道菌群调节免疫的机制研究】

研究发现，适应性免疫缺陷小鼠的微生物群与正常小鼠确实存在差异，表明适应性免疫在调节微生物群组成中起重要作用[9]。而且，人体微生物群对免疫调节反应影响的研究结果大多与其对Treg的影响有关，在无菌状态下外周诱导的Treg数量显著减少[10]。肠道黏膜CD4+FoxP3+Treg细胞的数量明显高于其他器官，肠道菌群能够对C-D4+FoxP3+Treg 细胞产生影响，并对宿主的免疫稳态有着重要的作用[11]。

3.1 增加有益菌相对丰度

有科学家[12]发现通过增加肠道有益菌的相对丰度可实现免疫调节，如添加鼠李糖乳杆菌HN001TM (Lactobacillus rhamnosus HN001TM)和乳双歧杆菌 HN019TM (Bidobacterium lactis HNO19TM)为营养补充剂能够有效改善机体免疫系统。Tang等[13]发现鼠乳杆菌(Lactobacillus murinus)能够上调转化生长因子-β(TGF-β)和IL-10的表达，激活转录因子Foxp3并增加结肠中的Treg和Th17。Cortes-Perez等[14]发现干酪乳杆菌BL23(Lactobacillus casei BL23)可诱导Treg表达RORyt，而 RORyt +Treg 能够影响 Th17 的发育进一步参与调控2型免疫应答。由此可知，肠道有益菌的相对丰度增加可有效调控免疫相关因子表达，实现免疫增强作用。3.2 减少BAs分泌

     肝脏分解胆固醇生成初级胆汁酸，初级胆汁酸通过胆道系统的输送释放入肠道。在回肠末端，类芽孢杆菌(Paenibacillusspp)、梭状杆菌、乳杆菌和双歧杆菌(Bifidoba-cteria)这些厌氧菌表达的胆盐水解酶能便一小部分初级胆汁酸在侧链上发生脱酰胺作用,随后由梭状杆菌表达的7a-脱氢酶进行7a-脱氢作用，从而产生次级胆汁酸，初级胆汁酸通过恢复RORv的结肠FOXP3+调节性T细胞的计数发挥免疫调节作用，次级胆汁酸则参与肠道中的外周调节性T细胞(pTreg)分化，进一步发挥免疫调节作用[15]。Song等[6]提出了石胆酸(LCA)/3-氧代石胆酸(3-0x0-lithocholic acid)的组合，发现其可通过上调Foxp3转录物的表达来诱导pTregs。此外，Hang等发现3-氧代石胆酸可通过结合关键转录因子RORyt抑制Th17细胞分化，以此来调节机体免疫。由此可见，肠道代谢物胆汁酸可通过调控免疫调节因子表达，而实现增强机体免疫机能的作用。

3.3 增加SCFAs表达

短链脂肪酸(SCFAs)被认为是肠道微生物组和免疫系统之间交流的介质，是调节并维持天然免疫系统和适应性免疫系统正常功能的关键因素。SCFAs主要包括乙酸、丙酸和丁酸。肠道中拟杆菌属，真杆菌属(Eubacterium)和梭菌属均可产生丁酸，丁酸能改善菌群的结构，提高肠道免疫及维持肠道稳态。丁酸盐亦可诱导参与调控2型免疫应答的RORyt+Treg，在体内外均能强烈诱导pTreg分化[18,19]。He等[20]研究发现SC FAs的水平降低和免疫性疾病的严重程度具有密切相关性。SCFAs通过G蛋白偶联受体( GPCR)在免疫中的作用，G蛋白偶联受体109A(GPR109A)信号的传导促进结肠巨噬细胞(mg)和DC的抗炎特生，进而谈导Tregs和产生IL-10的T细胞的分化，调控T细胞向C D4+FoxP3+Treg 细胞分化[21,22]。由此可见，SC-FAs不仅在在肠道发挥局部作用，亦可影响肠道免疫细胞，通过调控免疫相关蛋白表达实现整体免疫调节的作用。3.4 升高色氨酸及其代谢产物水平

L-色氨酸(L-Trp)不仅可为肠道微生物宿主提供能量，而且是肠道菌群和肠道免疫耐受性平衡的重要介质。普通变形杆菌(Proteus)、副大肠杆菌(Paracolon)、拟杆菌属等可通过胰蛋白酶代谢色氨酸(Trp)产生吲哚及其衍生物[23]。由肠道菌群代谢产物Trp产生的吲哚和吲哚乙酸能够通过激活芳香烃受体(AHR)或相关信号通路，使得肠道中肿瘤坏死因子(TNF-a)和IL-8的mRNA水平降低，维持肠黏膜屏障和通透性的两个关键紧密连接蛋白，闭锁连接蛋白1(ZO-1)和封闭蛋白(Claudin)的相对丰度增加，从而增强肠黏膜屏障的完整性和免疫功能[24]。此外，生孢梭菌和肉毒杆菌可降解鱼氨酸得到分泌代谢产物吗哚丙酸(IPA)。IPA 可减弱肠系膜淋巴结(MLN)中 DC诱导Thl 细胞分化的能力，并可促进分泌高水平 IL-10 的 Tr1 分化，以增加 IL-10 的分泌，促进 MIN中CD103+(整合素aE)树突状细胞的产生，从而增强宿主肠道的免疫耐受[25]。由此可见,色氨酸及其代谢物可能通过激活免疫相关通路来促进免疫相关因子表达，实现免疫增强,提升机体免疫抵抗力。

综上所述，肠道微生物实现免疫调节可借助干预肠道菌群的结构分布，增加有益菌属或降低致病。菌的相对三度，亦可通过影响肠道微生物在体内的代谢产物实现免疫调控。有的中药或复方可联合两种或以上机制，起到双重或多重调控，从而实现免疫自我调节。

【4 中药干预肠道菌群实现免疫调节】

4.1 单味中药及其提取物4.1.1 枸杞      枸杞为茄科植物枸杞 Lycium chinense Mill. 或宁夏枸杞 Lycium barbarum L. 的成熟果实。是我国药食两用资源，含有花色苷、黄酮、生物碱、多糖等多种活性成分,还富含脂肪酸、氨基酸等多种营养物质和锰、硒、锌等微量元素[26]。现代药理学研究表明其具有抗氧化、抗疲劳、抗辐射、保肝、调节免疫等多种药理活性[26]。罗青等以环磷酰胺(CTX)诱导免疫低下的小鼠为模型，探究枸杞粉(LB)枸杞多糖(LBP)及复配物( LB+LBP)对小鼠免疫力及肠道菌群稳态的影响，发现LB.LBP及LB+LBP 不仅能恢复免疫抑制小鼠的体重和采食量，改善小鼠的脾脏、胸腺和结肠组织损伤，有效促进免疫抑制小鼠细胞因子TNF-a、IL-1B、Ⅱ型干扰素(IFN-y)和IgA 的分泌，亦可显著调节鼠杆菌科(Muribaculaceae)、鼠杆菌(Muribaculum)、脱铁杆菌科(Mucispirillum)幽门螺杆菌(Helicobacter)、嗜胆菌属(Bilophila)、梭菌目(Clostridiales)等菌属的相对丰度，调节结肠组织中免疫相关基因的表达。上说场道菌群代谢物SCEAs表达，逆转 CTX诱导的小鼠肠道菌群代谢功能异常，并恢复免疫功能。王莹[28]研究发现高剂量LBP可显著提高双歧杆菌、乳杆菌(Lactobacillus)、拟杆菌属、普雷沃氏菌科(Prevotel-lace ae)和理研菌科(Rikenellaceae)的相对丰度，改善免疫缺陷小鼠菌群多样性，改善肠道免疫损伤。结果表明，枸杞可能通过介导肠道菌群丰度变化和免疫相关蛋白表达来调控机体免疫功能4.1.2 茯芩      茯芩 Ponia cocos(Schw.)Wof是多孔菌科茯苓属真菌，其主要活性成分为茯苓多糖，具有免疫调节、抗肿瘤、抗氧化、抗炎和抗抑郁等药理作用[29]。张越[30]用茯芩多糖干预脾虚模型大鼠发现,低中剂量的茯苓多糖可显著提高乳杆菌、普雷沃氏菌属(Pr evotella)和内拟杆菌属(Endobacteroides)的相对丰度及厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度比值(F/B)，还可增加CD3+T细胞和CD19+B细胞数量，上调IgG、IgM和IL-10以及肠组织中分泌型免疫球蛋白(slgA)、IgA和ZO-1的表达，显著下调IL6和TNF-a的表达。表明茯芩多糖可能通过调节上免疫相关的肠道菌相对丰度从而激发免疫细胞发挥免疫功能，还能上调免疫相关蛋白的表达，通过双重作用调节免疫。4.1.3 白头翁      白头翁为毛莨科植物白头翁 Pul- satilla chinensis(Bge.)Regel的干燥根，白头翁皂音是从白头翁中提取出的具有多种生物活性的主要成分之一，其主要活性物质是单体白头翁皂苷B4，具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、肾损伤保护、镇痛、免疫调节等药理作用[31]。岳文鹏[32]发现白头翁水提液能抑制痢疾杆菌(Dysenterybacilli)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌、枯草杆菌(Bacil- lus subtilis)绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)的生长。肠菌群转化后，白头翁皂苷B4 含量显著增加，并能显著上调巨噬细胞吞噬率及小鼠肠黏膜 sIgA 的表达，增强抑制炎症作用。表明白头翁有效成分可通过调控肠道菌群丰度变化，改善肠道环境。抑制炎性反应,从而增强机体免疫功能。4.1.4 人参      人参为五加科多年生草本植物人参 Panax ginseng C.A.Mever 的根及根茎，含有多种活性成分，如人参皂苷、黄酮、多糖、蛋白质、多肽等，具有增强免疫、抗氧化、抗炎、抗肿瘤、强心、改善睡眠等多种药理活性，临床应用含有保健和药用双重价值[33]。Sun等[34]研究发现长期服用人参提取物可增加肠道中双歧杆菌属和乳杆菌的相对丰度，还可显著升高I4、L10 和 IgA 水平。说明长期服用人参提取物能增加有益菌相对丰度，从而对宿主-肠道代谢、免疫系统产生积极作用。李勇敏等[35]发现人参提取物可调节免疫低下小鼠肠道变形菌纲(Epsi. lonhacteraeota)细菌失衡，改善免疫低下所致疾病状态.提高免疫功能。由此可知，人参可通过增加双歧杆菌属和乳杆菌等与免疫相关的菌群相对丰度，改善肠道菌群结构，从而增加免疫蛋白和免疫因子的表达，起到免疫增强的作用。4.1.5 北沙参多糖      北沙参为企形科植物珊瑚菜 Glehnia littoralis Fr.Schmidtex Mig的干燥根，主要成分为香豆素、木脂素、聚炔类、多糖类等。研究发现其具有免疫调节、抗衰老及抗肿瘤等药理作用[36]。北沙参多糖是被研究最多日具有增强机体免疫功能的作用。丁钦辉等[37]发现北沙参多糖D1、D2 在肠道菌群作用下降解为分子量较小的DD1、DD2，可有效促进巨噬细胞、脾脏细胞的增殖,提高肠道的免疫活性，将免疫功能发挥到最大。由此可知，北沙参多糖类成分具有促进免疫细胞增值，调控肠道免疫的作用。4.1.6 白芍总苷      白芍总苷(total glucosides of pae ony,TGP)是从白芍中提取出来的有效成分，具有抗炎、镇痛、抗病毒,保肝以及多途径抑制自身免疫反应等多种药理作用[38]。牧亚峰等[39]将白芍总苷用于干预自身免疫性甲状腺炎大鼠，发现白芍总苷可显著提高拟杆菌门、马杆菌、普雷沃氏菊属和罗姆布茨菌属(Romboutsia)相对丰度，降低厚璧菌门相对丰度，上调调控免疫的免疫蛋白ZO-1、闭合蛋白(0cchdin)表达水平和血清I-10水平，降低自身免疫性甲状腺炎(AIT)大鼠血清甲状腺球蛋白抗体(TGAb)甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和TNF-a水平。说明白芍总苷可通过调节肠道菌群相对丰度来修复肠黏膜屏障损伤，改善免疫低下，治疗免疫性疾病。4.1.7 其他中药     谷巍等[40]研究发现乌梅、蒲公英、石榴皮、党参等单味中药均可显著增加免疫抑制小鼠的休重、白细胞(WBC)红细胞(RBC)及免疫球蛋白(Ig)的数量，结果表明这些单味中药均可通过提高免疫抑制小鼠肠道菌群的丰富性和多样性。起到增强免疫功能的作用。Su等[41]发现灵梦狗子提取物(ESG)能提高与龟疼活性相关的菌属相对主度.降低与免疫抑制相关的菌属相对丰度，从而促进分化T细胞，刺激Tc细胞，提高机体免疫力。4.2 中药复方4.2.1 四君子汤   四君子汤是传统中医健脾益气的经典方剂，由人参、白术、茯苓、炙甘草4味药组成，具有益气补脾、燥混利水、固护正气等功效，对细胞免疫、体液免疫、神经内分泌系统均有广泛的调节作用[42]。Gao等[43]从四君子汤中分离纯化具有免疫增强活性的均相多糖S-3-1，发现其可调节有益菌群的相对丰度，同时经模似冒液，肠液和人粪便菌群群分别孵育后得到的孵育S-3-1还可调节更多的菌属，亦可通过调节SCFAs中乙酸和总酸的含量来影响免疫调节功能。表明四君子汤能调节菌群科属的相对丰度或改善肠道微生物代谢物含量，从而调节机体肠道免疫功能。4.2.2 银莱汤     银莱汤由忍冬、萝卜、连翘、黄芩、前胡牡斗、鱼腥草和瓜蒸等七味药组成，具有清肺池胃、宣肺止咳、辛凉清解、调和表里等功效[44]。黄羚[45]发现银莱汤可提高拟杆菌目(Bacteroidales)、拟杆菌科S24-7组(Bacteroidaceae S24-7 group)、变形菌门等菌群相对丰度，发挥黏膜屏障作用，同时还能降低弯曲杆菌属(Campvlobacter)、放线菌门、丹毒丝菌目(Erysipelas)等条件致病菌相对丰度，抵御 LPS 诱导的免疫炎症，还可降低血清促炎因子IL1B、IL-6、TNF-a水平，大鼠肠系膜淋巴结Th1数量和Th1/Th2比例，下调大鼠肠系膜淋巴结树突状细胞核转录因子(NF-кB)表达。表明该方可通过调节肠道菌相对丰度，降低炎症因子表达，以此改善肠道免疫。4.2.3 葛根芩连汤      葛根芩连汤是一种经典的中药方剂，由葛根、黄芩、黄连、甘草等4味中药组成，具有健脾益气、通便理气、化湿止泻、清热解毒、消食化积等功效[46]。Lu等[47]研究发现葛根芩连汤能够逆转腹泻猪仔肠道微生物群丰富度的减少，显著增加阿克曼氏菌(Ac-kemann's bacteria)、拟杆菌、梭杆菌、瘤胃球菌属和嗜酸杆菌(Acidophilus)的相对丰度。此外，GOD 还可增加粪便中乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸的含量,抑制组蛋白去乙酰化酶( his-tone deacetylase,HDAC)和 NF-KB通路，从而减轻机体炎症，增强免疫功能。由此可知，该复方可通过调节肠道菌群相对丰度和肠道微生物代谢物的含量,实现免疫增强作用。4.2.4 大黄牡丹汤     大黄牡丹汤是张伸景《金匮要略》中的中药方剂，由牡丹皮、大黄、冬瓜子、桃仁以及芒硝所组成，具有消肿散结，泻热破瘀的功效[48]。Luo等[49]研究发现大黄牡丹汤能够恢复肠炎小晶肠道菌群a多样性，显著增加厚壁菌门和放线菌门的相对三度，降低变形菌门和拟杆菌门菌属的相对三度，亦可增加丁酸产生菌丁酸桥菌(Clostidium butyricum)的相对丰度，上调肠道中短链脂肪酸的含量，显著降低结肠中IL-6、TNF-a、IL-10、IL-17a、IL21、IL-22水平，调节结肠中1L-17a和Foxp3的表达，恢复Th 17/Treg 的平衡，从而发挥免疫调节作用。说明该方能通过调节肠道菌群及其代谢物相对丰度，特别是丁酸菌和SCFAs，恢复肠道Th17/Treg稳态，达到改善肠道免疫，减轻肠道损伤的作用。4.2.5 清肠化湿方     清肠化混方是一种中药方剂，主要由黄连、黄芩、白头翁、白芷、地榆、煨木香、炒白芍等组成，具有清肠化湿，敛疡生肌之功效[50]。Hu等[51]学者发现清肠化湿方可激活肠炎大鼠胆汁酸受体(FXR)进而抑制肝脏胆古醇7a-羟化酶(Cvp7a1)活性，减少BA s生成，调节胆汁酸代谢，亦可明显促进隐窝干细胞增殖、抑制上皮细胞凋亡。上调紧突连接蛋白表达，维持杯状细胞数量和功能，还可促进黏蛋白分泌，抑制Nod样受体蛋 3炎性体(NLRP3)/半胱天冬酶-1(caspase-1)/IL-1B信号通路，发挥免疫增强作用。说明清肠化混方通过调节场道菌群结构和介导 FXR-FCF15(成纤维细胞牛长因子)信号通路，调节胆汁酸代谢,从而修复肠道屏障和恢复肠道免疫功能。4.2.6 肾病Ⅱ号方    “肾病Ⅱ号方”为熟地、山药，山萸肉、白茅根、大小蓟、煅牡蛎、炙甘草按照一定的药物比例制成的复方浓缩液，具有清热解毒，益气健脾等功效[52]。欧阳文坤等[53]应用肾病Ⅱ号方干预IgA肾病大鼠后发现，厚壁菌门，柔膜菌门(Teneni-cutes)等有益微生物菌属相对丰度显著提高，拟杆菌门、变形菌门等致病菌属相对丰度降低，IgA表达上升。由此可知，肾病且号方能够抑制致病菌的生长，减少内毒素进人循环，增加有益菌群相对丰度以此来改善微生物环境，从而调节免疫。4.2.7 自拟清肠愈疡汤     自拟清肠愈疡汤由黄芩、地龙、乌梅、秦艽、蝉蜕、诃子、白头翁组成，具有清热祛湿、凉血解毒的功效[54]。翟月华等[55]收治重症溃疡性结肠炎患者，发现口服清肠愈疡汤和辅助中药灌肠可有效降低患者肠道内肠球菌、肠杆菌(En-terobacter)的相对丰度，显著升高双歧杆菌、丁酸梭菌和乳杆菌的相对丰度，增加患者体内免疫蛋白IgA 、IgG、IgM、CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平，从而有效提高机体免疫力。4.2.8 其他中药复方      蔡之幸等[56]发现黄连-人参药对可明显提高代谢综合征(MS)患者肠道乳杆菌、双歧杆菌相对丰度，降低肠杆菌相对丰度，提高其外启血免疫炎性质子IL-10水平，降低L 6水平。慧晔等[57]发现中药口炎清能够抑制抗生素引起肠道失调小鼠的sgA、IgG含量下降与内毒素升高，说明其可通过改善肠道菌群失调来改善小鼠免疫力低下状况。魏燕等[58]发现芪山配方颗粒能伸患者肠道部分益生菌相对丰度显著加，IL-17、TNF-a水平、Th17/Tree比例均显著降低，表明该方可通过肠道菌群-免疫炎症途径，减轻患者临床症状，增强免疫功能。

【5 中药干预肠道菌群实现免疫调节防治相关疾病】

5.1 肿瘤     恶性肿瘤为细朐的不正常分，严重危害人体健康。肿瘤晚期时，肿瘤的正向免疫调节受到眼制，这时可通过十预肿瘤微生物环境中的免疫细胞表达来实现免疫治疗，如巨噬细胞、树突细胞、T细胞等。Chen等[59]从猴头菌中分离一种真菌蛋白(HEP3)，发现其能改善肠道菌群的多样性，促进双歧杆菌的生长、减少IPS的分泌，上调T细胞表达，减小肿瘤的体积，从而维持机体细胞的代谢稳态。结果表明，通过肠道菌群丰度调节可能成为肿瘤疾病的临床潜在治疗靶标。5.2  结肠炎     溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，统称为炎症性肠病(inflammatory bowel disease.IBD)。溃疡性结肠炎的发病机制主要涉及屏障缺陷和免疫机能失调等。Atara shi等[60]发现，从正常饲养的小鼠体内分离的梭菌属细菌(特别是来自Ⅳ簇和XVa簇的梭菌)的集合可有效地诱导小鼠结肠黏膜中Foxp3+Treg的积累，改善结肠炎并减少Ig的诱导，通过增加益生菌相对丰度来上调免疫蛋白的表达。张鑫龙[61]发现白头翁汤保留灌肠可通过修复受损肠黏膜来降低 IgG、IgA、IL-8 水平，升高 IL-13 水平，从而增强肠道免疫，改善 UC 患者的临床症状。5.3 其他免疫性疾病     吴佳佳[62]发现逍遥散能抑制肠道菌群失调模型小鼠的神经炎症和维护结肠上皮屏障完整性，调控外周和中枢免疫，治疗神经炎症及抑郁症。肖新云等[63]发现七味白术散可通过保护肠黏膜上皮细胞并抑制肠道通透性来调控相关免。疫因子的表达，从而缓解泄泻。胡世莲等[64]发现改善肠道微生物可治疗痛风、阿尔兹海默症、系统性红斑狼疮、帕金森等免疫性疾病。Kandasamy等[65]发现调节肠道微环境可上调 IgA 表达，增加抗体的生成，完善免疫系统，从而用于临庆疫苗的研发。由此可知，可通过深人肠道微生物相对丰度及其代谢物研究，为临床常见免疫缺陷疾病提供合理的治疗靶标。

【6 结语与展望】

        肠道菌群与免疫性疾病的发生，发展密切相关。传统中药具有天然、安全、药效持久、温和、不良反应小等特点，可通过调节肠道菌群相对丰度及多样性。干预肠道微生物代谢物，上调免疫因子和免疫蛋白的表达，改善免疫性疾病。可见，结合肠道菌群这一途径实现免疫调节，不仅为新药研发提供新的方向。而且为人体保健提供了新的思路。但是中药调控肠道菌群实现免疼调节还存在一定的易限性，临床参考数据较少，具体作用机制尚不明确，还有待进一步的研究。因此，中药调控肠道菌群，实现免疫增强进而改善免疫疾病，需要进行更加精确的研究，从而更好地指导临床用药。

【参考文献】

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